Il loro lavoro, frutto di una revisione sistematica degli studi in letteratura e di analisi biomatematiche dei database esistenti, offre una cornice unica in cui incasellare decenni di ricerche frammentarie sull’Alzheimer che si erano focalizzate sui diversi aspetti della malattia, come le placche di amiloide, i grovigli di proteina tau, l’infiammazione e le varie disfunzioni cellulari. I ricercatori guidati da Paul Coleman sostengono che tutte queste alterazioni potrebbero essere riconducibili ad un’unica causa: i cosiddetti granuli di stress, agglomerati di Rna e proteine che si formano temporaneamente in risposta allo stress cellulare scatenato, per esempio, da mutazioni genetiche, infiammazione, esposizione a pesticidi, virus e inquinamento atmosferico. Questi granuli mettono in pausa dei processi non essenziali mentre la cellula si riprende, e si dissolvono una volta che lo stress si attenua.

Nella malattia di Alzheimer, tuttavia, i granuli persistono in modo anomalo e diventano cronici, finendo per intrappolare molecole vitali e ostacolandone i movimenti da e verso il nucleo cellulare. Questa interruzione dei trasporti blocca la produzione di proteine ​​essenziali e altera gli interruttori molecolari che controllano l’attività di oltre mille geni, provocando a cascata le svariate manifestazioni cliniche dell’Alzheimer. Questi cambiamenti si verificano molto precocemente, ancor prima della comparsa dei tipici segni della malattia come le placche amiloidi o i grovigli di tau. Identificando e affrontando la formazione di granuli di stress patologici nelle fasi iniziali, dunque, si potrebbe arrestare o ritardare significativamente l’insorgenza di sintomi.

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Il gruppo ha studiato per diversi anni una famiglia italiana con malattia di Alzheimer ad esordio senile, scoprendo che era causata da mutazioni nel gene Grin2c, gene che codifica per una subunità del recettore Nmda del glutammato. Il risultato è stato reso possibile grazie all’utilizzo di avanzate tecniche di genetica molecolare e alla collaborazione con Elisa Giorgio del Dipartimento di Medicina Molecolare dell’Università di Pavia e con Alfredo Brusco del Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Torino. Inoltre, grazie a Fabrizio Gardoni del Dipartimento di Farmacologia e Scienze Biomolecolari dell’Università di Milano, è stato possibile dimostrare gli effetti che questa mutazione provoca in modelli cellulari incrementando l’eccitabilità neuronale ed alterando il legame di questa proteina con altre proteine neuronali.   “A oggi erano note rare mutazioni nei geni Psen1, Psen2 e App, quali causa di malattia di Alzheimer, principalmente in età presenile – commenta Rainero, che aveva contribuito già nel 1995 all’identificazione di Psen1 – Questa scoperta suggerisce il ruolo di rare mutazioni genetiche anche come causa della malattia in età senile.”  “Ci aspettiamo che Grin2C sia una causa molto rara di malattia di Alzheimer” commenta Rubino, “tuttavia, l’aspetto più significativo della ricerca è la conferma del ruolo che i meccanismi di eccitotossicità correlata al glutammato possono avere nello sviluppo della malattia. Quando il glutammato interagisce con il recettore Nmda sui neuroni, si apre un canale che promuove l’ingresso di ioni calcio. Se questa stimolazione è eccessiva, si provoca un’intensa eccitazione del neurone che porta alla morte cellulare.

”Dal punto di vista clinico, è particolarmente interessante rilevare come, prima dello sviluppo del deficit cognitivo, i pazienti portatori della mutazione abbiano sviluppato per anni un disturbo dell’umore di tipo depressivo. La gestione della malattia di Alzheimer richiede, oggi, un approccio multidisciplinare, basato sulla prevenzione, sulla diagnosi precoce e su trattamenti farmacologici mirati a modulare diversi target terapeutici. Il nuovo studio necessiterà lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di ridurre l’eccitotossicità cerebrale da glutammato per rallentare la progressione di questa drammatica malattia”, prosegue.  “Una scoperta che dimostra ancora una volta quanto la Sanità piemontese riesca a conciliare al massimo sia la parte assistenziale sia quella della ricerca, ottenendo risultati come questo” dichiara Federico Riboldi (Assessore alla Sanità della Regione Piemonte). “Un grande complimento ai nostri ricercatori della Città della Salute, dove alle eccellenze sanitarie si aggiungono anche quelle della ricerca. Una scoperta importantissima che potrà dare una svolta nelle terapie della malattia di Alzheimer” dichiara la Direzione aziendale della Città della Salute di Torino. —cronacawebinfo@adnkronos.com (Web Info)

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Il Tribunale ha condannato la società a restituire l’intera somma e l’Asp di Cosenza a manlevare la Pegaso. Si tratta di “una sentenza destinata a dare nuove speranze a migliaia di famiglie che affrontano il dramma di queste patologie – spiega Franchi -.

Una decisione fondamentale per consolidare un orientamento ormai chiaro: quando sono necessarie cure sanitarie, nulla può essere chiesto ai malati di Alzheimer e demenza ricoverati in Rsa, né ai loro familiari. Le spese sono a completo carico del servizio sanitario regionale”.

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Una svolta contro la forma più diffusa di demenza. Il test misura i livelli di proteina p-tau217, spia dei cambiamenti che avvengono nel cervello durante l’Alzheimer.  Messa a punto dalla società ALZpath e già disponibile in commercio – si legge sul quotidiano britannico ‘Independent’ -, l’analisi potrebbe identificare le persone con probabilità alta, intermedia o bassa di sviluppare la patologia, escludendo potenzialmente la necessità di ulteriori indagini più invasive.  —salutewebinfo@adnkronos.com (Web Info)

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La ricerca, i cui risultati potrebbero rappresentare una vera e propria svolta nell’ambito della prevenzione e della gestione della malattia, è stata pubblicata sulla più importante rivista di Chimica Farmaceutica, il “Journal of Medicinal Chemistry”, con il titolo “Identification of compounds targeting HuD. Another brick in the wall of neurodegenerative diseases treatment”.

HuD è una proteina legante l’RNA espressa nei tessuti neuronali e coinvolta nelle malattie neurologiche. L’approccio ha combinato le tecniche in silico e STD-NMR e hanno portato all’identificazione dell’acido folico come un potente legante di HuD. Questo composto può rappresentare un nuovo candidato per lo sviluppo di migliori trattamenti contro le malattie neurologiche.

Ma ora lasciamo la parola ai protagonisti, a coloro che hanno lavorato in modo importante sul progetto e che stanno continuando a farlo, contribuendo nella lotta contro le malattie neurodegenerative.

“Tutto ciò è stato reso possibile grazie alla collaborazione di un team multidisciplinare” spiega Simona Collina dell’Università degli Studi di Pavia , “… l’indagine scientifica, è il frutto di un lavoro interdisciplinare che ha visto la collaborazione di più gruppi di ricerca. Alessia Pascale dell’Università di Pavia studia da parecchi anni il ruolo fisio-patologico della proteina HuD, che svolge un ruolo cruciale nel controllo post-trascrizionale dell’espressione genica durante lo sviluppo neuronale e la sua disfunzione/disregolazione può contribuire alla patogenesi di numerosi disturbi che coinvolgono il sistema nervoso, sia a livello centrale che periferico. Il nostro Gruppo di Ricerca, aveva già dimostrato come HuD sia implicato nella patogenesi della malattia di Alzheimer (AD) contribuendo all’accumulo di peptidi Aβ nei cervelli di AD, alla stabilizzazione di APP e BACE1 e alla sovraregolazione della neuroserpina…”.

“In questo lavoro, che ha anche “conquistato” la copertina della prestigiosa rivista Journal of Medicinal Chemistry…” spiega Giosuè Costa dell’Università degli Studi Magna Græcia di Catanzaro, “…tramite tecniche in silico di virtual screening, che consiste di processare da un punto di vista teorico un database anche di milioni di composti per arrivare ad un numero ragionevole di molecole potenzialmente attive per il target, abbiamo cercato di identificare dei composti che potessero riconoscere e stabilizzare HuD, una RNA binding protein (RBP). Tra le circa 55.000 molecole esaminate, tra farmaci già approvati dall’FDA e prodotti naturali, tre delle quattro migliori hit cha abbiamo identificato nel nostro laboratorio (acido folico, cefazolina ed enalapril) sono farmaci già in commercio per il trattamento di altre condizioni patologiche. Questi quindi, potrebbero essere riproposti, tramite un processo di drug repurposing, come nuovi candidati per il trattamento delle malattie neurodegenerative. Il loro processo di sviluppo sarebbe notevolmente più rapido poiché sono già stati testati in termini di sicurezza in modelli preclinici e sperimentazioni umane”. “I risultati teorici però non erano sufficienti”, aggiunge Francesca Vasile dell’Università degli Studi di Milano, “…occorreva confermare che i tre composti selezionati interagissero realmente con HuD. Gli esperimenti non solo hanno convalidato i dati teorici, ma hanno anche confermato che è effettivamente l’acido folico ad interagire con una maggiore forza verso la proteina HuD….”… “e la conferma finale è arrivata con il saggio cellulare”, conclude Alessia Pascale.

I risultati di questa ricerca potrebbero dunque chiarire un meccanismo d’azione ancora sconosciuto dell’acido folico, una vitamina ampiamente utilizzata, suggerendone il suo uso nella prevenzione di alcune malattie neurodegenerative.

“Siamo tutti molto entusiasti delle prospettive che la nostra ricerca apre”, riprende ancora Collina, “dato il ruolo di HuD nella genesi e nell’accumulo di Aβ, l’integrazione di acido folico potrebbe rappresentare, insieme ad altri micronutrienti, un valido intervento nutrizionale nell’AD. Certo, occorre essere prudenti, ma siamo fiduciosi. Una recente ricerca condotta da altri ricercatori, ha infatti evidenziato come i pazienti con AD avevano livelli più bassi di folato rispetto ai controlli sani, e come un’assunzione giornaliera sufficiente di acido folico sia in grado di ridurre il rischio di insorgenza di AD. Gli studi hanno quindi già dimostrato che l’integrazione di acido folico può rallentare il declino cognitivo e l’atrofia cerebrale nei pazienti con lieve deterioramento cognitivo”.

“Siamo convinte che i nostri risultati possano aprire la strada alla convalida dell’HuD come bersaglio farmacologico e potrebbero portare alla scoperta di agenti innovativi per contrastare le malattie neurodegenerative”, concludono i primi nomi del lavoro, Francesca Alessandra Ambrosio e Adriana Coricello, due giovani ricercatrici entusiaste che hanno lavorato al progetto con grande passione e determinazione, portando il loro valido contributo “Ci crediamo, e Nicoletta (ndr, Nicoletta Marchesi, un’altra giovane ricercatrice impegnata su progetto) sta già lavorando insieme alla Pascale per approfondire l’aspetto biologico. Incrociamo le dita!”.
Infine, Stefano Alcaro, presidente del centro CRISEA e coordinatore del Dottorato in Scienze della Vita presso l’ateneo catanzarese, aggiunge che “il collegamento tra acido folico e l’innovativo target HuD coinvolto nelle neurodegenerazioni, evidenziato per la prima volta nel suddetto studio, contribuisce in maniera significativa a rafforzare la reputazione scientifica, anche per il trattamento e la prevenzione dell’Alzheimer, della Dieta Mediterranea, notoriamente molto ricca di tale vitamina”.

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